胶质瘤诊断治疗现状和努力方向

作者：陈忠平 转自：第三届中国肿瘤学术大会 
近年，随着影像学诊断技术的进步和显微神经外科技术的应用，胶质瘤的诊断和治疗总体上取得了不错进步。然而，对恶性胶质瘤的治疗似乎并没有突破性进展，患者大多在确诊后一年内死亡。为了提高胶质瘤的治疗效果,人们从胶质瘤的分子发病机制到新的临床治疗手段探索做了大量工作。本文对近年来胶质瘤诊治方面的研究进展作一回顾,并与同道共同探讨今后的努力方向。 



1 诊断现状 

1．1影像学诊断 

目前影像学检查在胶质瘤诊断中占非常重要的地位。CT与MR是诊断胶质瘤的主要手段，它们不仅能确定肿瘤的位置、大小和数目，还可依据影像学特点推断肿瘤病理性质。功能MRI（fMRI）不仅可通过观测肿瘤血容量推测肿瘤的良恶性程度，还可协助外科医生制定手术计划，避开邻近肿瘤的功能区。磁共振血管造影（MRA）能显示肿瘤与大的动脉、静脉间的关系。PET可利用放射性核素标记的葡萄糖或氨基酸测定肿瘤的代谢，可粗略推断肿瘤的级别[1]。PET和fMRI还可以对手术后肿瘤复发和坏死灶做出鉴别诊断。磁共振波谱分析（MRS）可以将肿瘤与炎症、脱髓鞘病变等区分开，甚至可以区别不同类型的胶质瘤，进行术前的组织学诊断[2]。脑磁图可应用于胶质瘤继发癫痫病灶的定位和癫痫灶周围脑功能区的定位；手术中皮质脑电图对切除肿瘤和癫痫灶及保护重要脑功能区有指导意义。目前，CT和MR已在我国基本普及，但一些中小医院MR设备以及相应的技术力量还显缺乏。而在中心城市，PET包括CT-PET多已易于获得[3]，少数经济发达地区（如广州）脑磁图也已经使用数年。 

1．2病理学诊断 

胶质瘤的确诊需要组织学证据。近年神经病理学家将过去杂乱的分类进行了统一。目前，WHO分类（2000）已是**的统一标准[4]。近年来，较快发展的分子病理学使胶质瘤的诊断提高到了一个崭新水平，这不仅**了诊断的**，而且可以估计预后 [5]。它正成为胶质瘤病理诊断中的一个重要部分。 

神经病理学中分子病理学和肿瘤遗传学方面的进展为神经胶质瘤的诊断提供了更详尽的信息，有助于临床上对肿瘤的分级和治疗方式的选择，对患者预后评估也有指导意义。但在我国神经病理学的诊断水平参差不齐，特别是一些中小医院还缺乏熟练的神经病理医师，手术后病理诊断不够**，部分地区还没有采用WHO分类，使患者手术后的后续治疗缺乏可靠的组织学依据。这不利于对病人的综合治疗和疗效的提高，同时也使得临床疗效评估和比较出现困难。 

2 治疗现状 

目前，胶质瘤治疗按效果分依次为外科手术、放射治疗、化学治疗。虽然每一种治疗方式都取得了明显进步，并且三种方法的综合治疗能延长病人的生存期，但仍不能治愈胶质瘤。近年来，免疫治疗、抗血管形成及基因治疗等新疗法也已开始从实验研究向临床应用过渡。由于胶质瘤具有浸润生长特性，任何单一的手段都难以达到真正的治愈，因此，提高脑胶质瘤治疗效果寄希望予综合治疗。 

2．1 手术 

临床实践证明，肿瘤切除的**与否与病人预后直接相关，显微外科手术在胶质瘤治疗中占重要地位。在保护重要神经功能的前提下，积极**的手术切除对恶性度较低的胶质瘤来说治愈是完全可能的，手术后生存超过10年的病例已有很多的报道[6]。即使是部分切除肿瘤也可起到减压的作用，减轻病人症状，提高生活质量。此外，通过手术减少肿瘤细胞量，可为进行其它辅助治疗创造条件。手术还可为其它治疗方法提供途径（如局部化疗、内放射植入或基因治疗物质均可经手术放入肿瘤床）。由于目前的影象学诊断还不可能十分**的作出病理分级，而准确的组织学诊断对指导治疗十分重要。所以，即使在手术切除困难的部位，也应尽可能行肿瘤活检,如采用立体定向肿瘤活检。 

近年显微神经外科技术、神经内窥镜技术、神经导航技术、立体定向术和介入神经外科技术的迅速发展[7]，胶质瘤手术治疗的禁区已变得越来越小。当肿瘤累及皮层功能区或功能区皮层下时，还可采用清醒开颅技术 (Awake craniotomy)，即在手术过程中病人处于清醒状态，用皮层电极刺激以确认皮层功能区，使术者在手术过程中能准确的避开功能区，切除肿瘤[8]。手术中皮质脑电图有助于切除肿瘤和癫痫灶及保护重要脑功能区。上述手术设备和条件在我国许多大型医疗中心已经具备。磁共振手术单位 (MR surgical unit)，则可实时的监护手术过程，明确手术所及部位、显示肿瘤是否完全切除[9]，但目前只在发达国家的少数医学中心拥有，我国还没有引进这种设备。需要引起重视的是，在我国，部分医院（医生），在胶质瘤手术过程中并没有常规采用显微外科，除客观原因（特别是基层医院缺乏显微手术器械以及显微外科技术）外，主观认识（显微手术在胶质瘤治疗中的重要性）不足也是重要因素。 

2．2 放疗 

放疗的主要目的是预防或控制肿瘤复发，胶质瘤几乎都是原位复发，全脑照射对于改良预后并无明显作用；局部照射在疗效上至少与全脑照射是相同的，故目前多采用对肿瘤区域照射来避免全脑照射对正常脑组织的不利影响。特别是随着小型多叶光栅准直器和调强放疗的出现，直线加速器适形放疗技术变得越来越**[10]，从而既可给予肿瘤较高的照射剂量，又可减少对脑组织的毒性，遗憾的是这些新技术对病人生存期的延长尚未见到报告。目前，常规的放疗手段是外照射，一般为5次／周，共5～6周，总剂量在54～60Gy。近年来超分割放疗也在部分中心进行试验。也即采用低于平常的日剂量但总时间延长，超过常规辐射次数的放疗可达到更高的总剂量（>60Gy），从而更有效的控制脑肿瘤，而远期副作用也未有明显增加。在放疗前／期间使用放射增敏剂（如BUdR，IUdR，）能使肿瘤细胞对放疗更敏感。在完成分割局部放疗后，近距离放疗和放射外科治疗也被用于提高对肿瘤的照射剂量，但并未表现出延长病人生存期的作用。就目前的技术而言，正常脑组织的迟发性损害，包括病人的认知障碍仍是病人长期存活后的一个不错问题。 

现代放疗技术不断向**化方向发展，三维治疗计划、适形调强放疗,以及应用CT和MRI等先进神经影像信息定位是目前**放疗的代表[11]。间质内放疗也称为脑实质内放疗、瘤腔内放疗、植入放射治疗等，它是将放射能源直接植入肿瘤内的内放射治疗，所以必需借助于外科手术才能完成。间质内放疗可作为常规外放疗前／后的辅助治疗，还可作为复发胶质瘤的治疗手段[12] 。 

目前,常规放射治疗已在我国普及, CT和MRI定位也已在许多放疗中心应用，适形调强设备则还只局限在少数大型的中心。 

2．3 放射外科(Radiosurgery) 

放射外科实际是一种特殊的局部放射治疗，该治疗方法是在**定位区的大剂量照射治疗肿瘤,而对正常脑组织的辐射量可减至最小。目前用于放射外科治疗的装置有：γ-刀、X-刀和质子刀(Photon beam radiosurgery)。在我国，γ-刀、X-刀已遍及许多大城市。 

在胶质瘤治疗方面，放射外科可作为常规放疗的局部加强治疗，可用于很大安全剂量的常规放疗后的复发肿瘤的治疗[13]。由于放射外科杀死的肿瘤细胞仍然在脑内，加上周围可能发生脑水肿，所以，当肿瘤太大时（直径>3cm）往往会在治疗后出现症状加重，有时甚至需手术清除坏死组织。放射外科与外科手术相比，风险小，易于被病人接受，但只有在适宜的病例才能得到较好的治疗效果。由于目前对胶质瘤的放射外科治疗还没有一个严格的适应症标准，所以不却当采用放射外科治疗胶质瘤的现象时有发生。 

2．4化疗 

化疗对进一步杀灭残留肿瘤细胞起到很重要的作用。脑胶质瘤化疗的方案很多，遗憾的是真正成熟的方案为数不多。近年来,新药替莫唑胺（Temozolomide）的临床应用显示对胶质瘤更为有效[14]。与放疗相比，化疗对脑胶质瘤的治疗效果还不理想，在增加病人生存时间方面所起的作用不如放疗不错。脑胶质瘤化疗效果不理想的原因至少有二方面，一是血脑屏障(blood brain barrier, BBB)的存在影响抗癌药物进入脑内；二是相当一部分肿瘤对抗癌药物具有耐药性[15] ；不容忽视的还有病人接受的化疗不系统和/或不正规，同样影响胶质瘤临床化疗效果。在西方发达国家，神经系统肿瘤的化疗多是由神经肿瘤医生（Neuro-oncologist）负责，他们既有神经科知识，又精通肿瘤化疗。而在我国目前很少有专业的神经肿瘤化疗医生，加上神经肿瘤化疗可参考的成熟方案不多，这就在客观上导致了神经肿瘤病人化疗的不系统性，不利于提高病人的化疗效果[16]。 

动脉内介入化疗，理论上有许多的优越性，目前，我国一些医院正在开展。实际上国外经过近 20年的尝试，并没有取得比其它给药方式较好的结果，加上操作复杂、治疗费用高，所以其临床应用价值还需商讨。避开血脑屏障的局部给药，可以减少全身用药的毒副作用而又提高肿瘤局部的药物浓度，方法有经预置的导管向瘤腔内直接注射(如采用Ommaya)，虽然还有地方应用，但临床上并没有得到理想的效果。近年来发展的多聚体 (polymer) 药物缓释剂（代表性的是美国的Gliadel），用于脑胶质瘤的局部缓释化疗显示了明显的优越性[17]。此产品在我国市场上还没有，但其它类型的缓释剂化疗正在研究[18]。 

克服肿瘤耐药的工作正在向临床过渡。六氧甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)活性抑制剂如六氧苯甲基鸟嘌呤 (O6-benzylguanine，O6-BG)及链脲菌素(Streptozotocin , STZ) 作为胶质瘤化疗的增敏剂，正在临床试验阶段。检测肿瘤组织中MGMT表达（预示肿瘤对甲基化类抗癌药不敏感）国内已有商品化的免疫组化试剂盒[19]。肿瘤原代细胞体外药敏试验，对排除不敏感药物，进行个体化化疗具有意义。大剂量化疗＋骨髓移植在白血病治疗上已取得了成功的经验，但在胶质瘤治疗上还只是在尝试。 

2．5 新的辅助治疗 

随着分子生物学、免疫生物学、肿瘤免疫学和医学生物工程的飞速发展而兴起的新型疗法，已逐渐成为继手术、放疗和化疗之后的第四种治疗模式。然而，这些新疗法还处于实验研究和临床试验阶段，目前还不能作为脑胶质瘤的常规治疗手段。免疫治疗研究较早。经多年的临床尝试，静脉回输淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine activated killer , LAK)对脑胶质瘤无明显效果，但局部注入显示了成功的苗头。细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cells, CIK) 具有比LAK细胞更强的杀肿瘤作用，我们正在探讨其局部治疗脑胶质瘤[20]。细胞因子疗法、采用抗体的被动免疫疗法包括免疫毒素治疗也在尝试。近年来自体肿瘤疫苗包括树突状细胞（DC）介导的特异性主动免疫也在少数研究单位临床试验,而DC肿瘤细胞融合疫苗对胶质瘤的治疗效果令人鼓舞[21]。还有一些特殊的治疗如：光敏疗法等对脑胶质瘤的治疗作用也有临床尝试。抗肿瘤血管形成的细胞休止疗法、诱导分化、基因治疗等还只是在实验研究阶段。需要注意的是，由于目前胶质瘤病人的预后还不理想，病人寻求新疗法心切，致使不却当地运用尚未成熟的治疗手段代替常规治疗的现象时有发生。 

3努力方向 

神经影像学诊断和显微神经外科技术的较快发展与胶质瘤病人临床治疗效果的提高并不相称，因此，进一步提高脑胶质瘤的病人的治疗效果还需要从多方面努力。 

3．1 诊断 

影像学诊断需要从定位诊断向定性诊断发展，fMRI、MRS和PET等展示了良好的前景。神经病理学也不能仅依靠显微镜进行工作。肿瘤的基因表达模式，分子病理特征应当成为常规的检测[22]，将病人肿瘤细胞的基因表达与数据库相比较即可确定肿瘤的性质、级别及其对不同治疗方式的反应性。临床医生可以有针对性的进行个体化治疗。因此，深入了解与胶质瘤生物学特性相关的基因表达模式，如预示复发、恶变等的分子特征，应当是我们的研究内容。 

3．2 治疗 

目前，外科手术仍然是胶质瘤的主要治疗手段，且还没有任何更加优越的方法取代它。所以，如何很大限度的切除肿瘤而保留神经功能仍然是我们要遵循的原则。因此，显微神经外科手术应当作为胶质瘤治疗的基础加以普及。其次，神经导航技术、磁共振手术单位、清醒开颅、术中神经电生理监护等的应用对减少损伤**切除肿瘤具有重要意义，应当积极推广应用。此外，在手术前给病人注射肿瘤特异性标记物，由非损害性的影像学方法来区别正常组织和肿瘤细胞，这将帮助神经外科医生辨别并切除肿瘤，迫切需要深入研究。 

克服放射抗拒将是进一步提高放疗效果的有效措施。因此，阐明放射抗拒的分子机制应当是首先的研究题目。此外，如何选择性的使放疗只作用于每一个肿瘤细胞而对正常神经组织不损害，也是我们的努力方向。 

目前，化疗对胶质瘤的治疗效果还不理想，这也从另一方面提示，提高胶质瘤的化疗效果还有很大的空间，值得我们去认真探索。克服胶质瘤耐药将是有前途的提高化疗效果的措施。然而，由于肿瘤耐药是多因素的，不同的肿瘤参与耐药的基因不尽相同，同一肿瘤可能有多种基因同时参与耐药过程。所以，深入了解胶质瘤耐药的分子机制是克服化疗耐药的关键。此外，研发更为有效的化疗药物，是提高胶质瘤临床化疗效果的又一突破口。 

通过对胶质瘤发生分子过程的了解，如胶质瘤干细胞的研究，阐明胶质瘤的成因，采用相应的措施予以阻断是从源头上的治疗措施；对已存在的肿瘤细胞予以清除如免疫治疗和溶瘤病毒等还需要深入研究；细胞休止治疗（cytostatic therapy）可望使胶质瘤病人和肿瘤“和平共处”，抗肿瘤血管形成和诱导分化等分子干预治疗[23]，很有临床应用前景；而胶质瘤的基因治疗，依然任重而道远[24]。 

4 结语 

胶质瘤的发生机制复杂，涉及多因素、多环节，是一种高度异质性的疾病，不可能设想一种疗法能够取得理想的效果。胶质瘤的治疗模式应该是多学科协作，并从以循证医学为基础的临床思维模式，向以分子特征为依据的个体化治疗模式过渡，即循证-规范-个体化的综合治疗。随着科技的不断进步，通过多学科的协作，采用多种治疗方法的优势互补和有机联合，人类将最终治愈胶质瘤。我们坚信，中国的神经肿瘤科学家也一定能携手努力，在攻克胶质瘤的战役中与世界同步。